Тел: 8 (495) 713-91-22

Опыт применения препарата Гиалуаль-АРТРО в лечении больных с гонартрозом

 

О.Б. Яременко, д.м.н., профессор кафедры внутренней медицины №2 Национального медицинского университета им. А.А. Богомольця, г. Киев


С.Х. Тер-Вартаньян, к.м.н., главный ревматолог ГУОЗ г. Киева,
Александровская клиническая больница, г. Киев



Е.Б. Корниенко, Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, Александровская клиническая больница, Киев


Остеоартроз (ОА) — хроническое прогрессирующее невоспалительное заболевание суставов различной этиологии, характеризующееся дегенерацией суставного хряща, структурными изменениями субхондральной кости и явным или скрыто протекающим синовитом [1].
ОА – наиболее распространенная патология синовиальных суставов. Распространенность ОА в популяции (6,43%) коррелирует с возрастом и достигает максимальных показателей (13,9%) у лиц старше 45 лет [2]. Заболеваемость ОА в Украине составляет 497,1, распространенность – 2200,6 на 100 000 населения, что, однако, значительно ниже мировых показателей (в США – соответственно 700 и 6500) [3]. Высокая распространенность данной патологии среди трудоспособного населения ведет к значительным потерям в экономической, социальной и психологической сфере.
В основе патогенеза ОА лежат нарушения молекулярной структуры гиалинового хряща. Особое значение для нормального функционирования хряща имеет соотношение в ткани коллагена, протеогликанов, неколлагеновых гликопротеинов и воды. Ключевая роль при этом отводится хондроцитам — высокодифференцированным клеткам хрящевой ткани, которые по невыясненным до конца причинам при ОА начинают продуцировать «неполноценные» низкомолекулярные белки матрикса (межуточной ткани хряща), что снижает амортизационные свойства хряща. Хондроцит обладает значительной чувствительностью к содержанию протеогликанов в окружающем матриксе хряща и быстро реагирует на их изменения. Состояние хряща зависит от равновесия анаболических и катаболических процессов, причем интенсивность катаболических процессов усиливают цитокины (интерлейкин-1, фактор некроза опухоли-α), циклооксигеназа-2, металлопротеиназы (коллагеназа, стромелизин), продуцируемые как хондроцитами, так и клетками синовиальной оболочки и субхондральной кости [4].
В рекомендациях двух ведущих мировых ревматологических ассоциаций — Американской коллегии ревматологов (ACR) и Европейской антиревматической лиги (EULAR) — при ведении больных с ОА рекомендуется сочетание фармакологических и нефармакологических (обучение больного, снижение массы тела, защита сустава, физические упражнения) методов лечения [5,6].
Все лекарственные средства для лечения ОА классифицируют на следующие группы:
1. Симптоматические средства быстрого действия: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), парацетамол, анальгетики (простые и опиоидные), миорелаксанты, а также глюкокортикоиды (ГК) внутрисуставно и периартикулярно.
2. Симптоматические препараты замедленного действия:
•    гликозамин сульфат, гликозамин гидрохлорид;
•    хондроитин сульфат;
•    экстракт неомыляемых соединений авокадо и сои;
•    диацереин;
•    препараты гиалуроновой кислоты;
Гиалуронат натрия – это природный полимер повторяющихся дисахаридных единиц N-ацетил-D-глюкозамина и глюкуроната натрия, связанных гликозидными соединениями. Производные гиалуроновой кислоты выполняют амортизационную и лубрикационную (смазывающую) функцию, являются субстратом для синтеза протеогликанов, защищают болевые рецепторы синовиальной оболочки от раздражения, улучшая свойства синовиальной жидкости, облегчают проникновениие питательных веществ и веществ, необходимых для построения матрикса хряща.
Препараты гиалуроновой кислоты различаются по молекулярному весу входящего в их состав гиалуронана (от низкомолекулярного – 500-730 кДа до высокомолекулярного – 6 МДа). Гиалуронан эффективен только с молекулярным весом от 500 кДа до 4 МДа. Максимальный положительный эффект от лечения препаратами гиалуроновой кислоты достигается при использовании гиалуронана со средним молекулярным весом [7]. Первыми препаратами гиалуроновой кисло¬ты для внутрисуставных инъекций были «Artz» («Seikagaku and Kaken», Япония, 1987) и «Hyalgan» («Fidia», Италия, 1988).
Производные гиалуроната применяют в виде внутрисуставных инъекций с частотой 1 раз в неделю в дозе, эквивалентной 25 мг гиалуроната натрия. Курс лечения — 3–5 инъекций.
Показано, что внутрисуставное введение производных гиалуроната значительно уменьшает болевой синдром и улучшает функцию суставов. У пациентов со среднетяжелым и тяжелым ОА коленных суставов после 5 еженедельных инъекций 25 мг гиалуроната натрия отмечен отчетливый позитивный эффект в сравнении с плацебо, сохранявшийся в течение 13 недель [8]. При сравнении эффективности высоко- и низкомолекулярных соединений гиалуроновой кислоты для купирования болевого синдрома значительно больший эффект продемонстрирован для высокомолекулярного соединения [9].
Показанием к назначению высокомолекулярных производных гиалуроната является ОА коленных суставов со стойким болевым синдромом и недостаточной эффективностью парацетамола и НПВП или наличии противопоказаний к их использованию (уровень доказательности: IB — основана на результатах по крайней мере одного рандомизированного контролируемого клинического исследования) [10].
Нами было проведено открытое исследование эффективности и безопасности лечения препаратом Гиалуаль-АРТРО (1,8% 2,0 мл кислоты гиалуроновой нестабилизированной 18мг/мл, молекулярная масса 3 млн. Да, сукцинатный буферный раствор рН 5-8) у пациентов с симптоматичным ОА коленных суставов.
Цель исследования - оценить эффективность применения препарата Гиалуаль-АРТРО при лечении  ОА коленных суставов ІІ и ІІІ рентгенологической стадии и безопасность проводимой терапии.
Материалы и методы.  В исследование были включены 14 пациентов с ОА коленного сустава (8 мужчин и 6 женщин). Диагноз ОА верифицировался на основании данных скринирующего рентгенологического обследования и данных УЗИ коленных суставов, а именно: наличие остеофитов в сочетании с сужением суставной щели хотя бы одного коленного сустава, остеосклероз или субхондральные кисты, а также уменшение толщины гиалинового хряща в области пателло-феморального сустава. Возраст больных, включенных в исследование - 47-75 лет (в среднем 61,4+2,2 года). Длительность заболевания составляла от 5 до 30 лет (в среднем 10,21+1,9 года). Все пациенты имели II (12 больных - 78,5%) или III (2 больных - 21,5 %) рентгенологическую стадию гонартроза по Kellgren-Lawrence, выраженный болевой синдром (более 40 мм при физической нагрузке по ВАШ) (табл.1). НПВП принимали по меньшей мере 14 дней за последний  месяц 13 больных: диклофенак  натрия (50-100 мг/сутки) – 8 пациентов (61,5%), мелоксикам (15 мг/сутки) – 4 пациента (30,8%), нимесулид (200 мг/сутки) – 1 пациент (7,7%).

Таб. 1


Критериями исключения являлись: наличие продуктивного синовита (по данным УЗИ коленных суставов, выполненного в пределах 1 месяца до включения),  IV рентгенологическая стадия ОА (почти полное отсутствие суставной щели, крупные субхондральные кисты, грубые остеофиты, выраженные деформации суставов по данным рентгенографии коленных суставов, выполненной в течение 1 года до включения), применение внутрисуставных инъекций пролонгированных ГК в течение последних 6 месяцев.
Гиалуаль-АРТРО (2,0 мл) вводился в один из коленных суставов (более симптоматичный), преимущественно передним доступом, без предварительной эвакуации синовиальной жидкости. Курс лечения состоял из 3 инъекций с интервалом в одну неделю. Общая длительность наблюдения – 4 недели.
Оценка эффективности лечения проводилась по следующим критериям: опросник WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities — Опросник для самостоятельной оценки пациентом выраженности боли в покое и при ходьбе, выраженности и длительности скованности и функциональной недостаточности в повседневной деятельности), опросник HAQ (Health Assessment Questionnaire Disability Index — Опросник для самостоятельной оценки больными функционального статуса (трудоспособности) и дискомфорта за последнюю неделю), скорость прохождения 15м (в секундах), потребность в НПВП, оценка эффективности лечения (общего состояния пациента) врачом и оценка болевых ощущений пациентом (100-миллиметровая ВАШ).
Статистическую обработку данных проводили с использованием приложений к программе Excel. Результаты представлены в виде М±m. Для оценки достоверности различий использовали парный критерий Вилкоксона-Манна-Уитни. Вероятность р<0,05 считали достаточной для вывода о достоверности различий между вариационными рядами.
Результаты: Всем включенным в исследование больным было выполнено по 3 инъекции Гиалуаль-АРТРО, и все они завершили 4-недельное наблюдение.
Как видно из табл. 2, уже через неделю после первой инъекции Гиалуаль-АРТРО достоверно снижалась выраженность болевого синдрома (на 28,8%, р<0,05) и улучшалась оценка врачом состояния пациента (на 39,9%, р<0,01), определялась тенденция к уменьшению времени прохождения 15 м, снижению индексов HAQ и WOMAC. После второй инъекции зарегистрировано снижение интенсивности боли в коленных суставах у всех больных (в среднем на 43,2%, р<0,05), уменьшение времени прохождения дистанции 15 м (на 12%, р<0,05), улучшение оценки состояния пациента врачом (на 47,6%, р<0,01). Уменьшение болевых ощущений и улучшение функционального состояния больных нашли отражение в отчетливой тенденции к снижению индексов HAQ и WOMAC (соответственно на 28,6% и 31,8%, р>0,05). Через неделю после проведения третьей инъекции Гиалуаль-АРТРО величины всех анализировавшихся показателей сохранялись на уровне, достигнутом на предыдущем этапе, дальнейшего нарастания клинического эффекта не наблюдалось. При этом оценка эффективности курса лечения пациентом и врачом практически не отличалась: интенсивность боли по ВАШ и общая оценка тяжести состояния больного врачом снизились соответственно на 41% (р<0,05) и 45,6% (р<0,01).

Таблица 2.  Динамика боли и функционального состояния больных на фоне лечения Гиалуаль-АРТРО

Примечание. *  р<0,05, **  р<0,01.


На рис.1 представлена динамика трех составляющих опросника WOMAC.

Рисунок 1. Динамика интенсивности болевого синдрома, ограничения подвижности в коленных суставах и затруднений в выполнении повседневной деятельности (по WOMAC) на фоне лечения Гиалуаль-АРТРО.

Как видно из рис. 1, наибольшая положительная динамика наблюдалась в отношении болевого синдрома, выраженность которого уже после первой инъекции снизилась на 30,2%, после второй и третьей инъекции – соответственно на 38% и 37,6% (все р<0,05). Существенным, хоть и не достоверным, было уменьшение затруднений повседневной активности (на 17,8-31,9%). Менее значимой, по оценке пациентов, была динамика снижения ограничения подвижности в коленных суставах. Примечательно, что все три составляющие опросника WOMAC претерпевали положительные изменения уже после первой инъекции, а максимальными они были через неделю после второй инъекции.
Дополнительным подтверждением выраженного симптоматического действия  препарата  Гиалуаль-АРТРО явилось снижение потребности больных в НПВП: через 7 дней от приема НПВП отказался 1 пациент, через 14 дней (после 2-х инъекций) - 7 пациентов (50%), через 21 день (после 3-х инъекций) – 12 пациентов (86%).
Переносимость лечения была хорошей. Каких-либо местных и общих нежелательных явлений зарегистрировано не было.
Наши данные в целом совпадают с результатами других авторов, которые через 2-6 недель после внутрисуставных введений препаратов гиалуроновой кислоты отметили снижение болевого синдрома в покое и при ходьбе, улучшение подвижности в коленных суставах [11],  выраженное снижение ограничений подвижности в коленных суставах  (по опроснику WOMAC) при недостоверном снижении болевого синдрома и затруднений в выполнении повседневных функций [12].
Таким образом, применение препарата Гиалуаль-АРТРО в клинической практике показало достаточно высокую его эффективность и безопасность у пациентов с ОА коленных суставов ІІ и ІІІ рентгенологической стадии. Среди всех клинических показателей наиболее выраженная положительная динамика отмечалась со стороны болевого синдрома и оценки эффективности лечения врачом. Улучшение функций коленных суставов объективно проявлялось в увеличении скорости ходьбы, субъективно – в отчетливой тенденции к снижению величины индекса HAQ и  «функциональных» составляющих опросника WOMAC. Улучшение всех характеристик суставного синдрома достигало своего максимума через неделю после второй инъекции препарата.
Ассоциированное с уменьшением интенсивности боли значительное снижение потребности в НПВП – важный клинический результат для больных с ОА, у которых наблюдается высокий уровень коморбидности, в первую очередь со стороны пищеварительной и сердечно-сосудистой системы.
 
ЛИТЕРАТУРА
1.    Коваленко В.Н., Борткевич О.П. (2005) Остеоартроз. Практическое руководство. Морион, Киев, 592 с.
2.    Цветкова Е.С. (1997) Остеоартроз. В кн.: В.А. Насонова, Н.В. Бунчук (ред.) Ревматические болезни. Медицина, Москва, 420 с.
3.    Коваленко В.М., Корнацький В.М., Шуба Н.М., Борткевич О.П. (2002) Ревматичні хвороби в Україні: сучасний стан проблеми і надання медичної допомоги та шляхи покращення. Киев, 42 c.
4.    Цурко В.В., Хитров И.А. (2000) Оcтeoaртроз: патогенез, клиника, лечение. Лечащий врач, 9: 30-38.
5.    American College of Rheumatology Subcommittee on Osteoarthritis Guidelines Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee. (2000) Arthritis Rheum.,43 (9): 1905–1915.
6.    Mazieres B., Scmidely N., Hauselmann H., Martin-Mola E., Serni U., Verbruggen A., Le Bars M. (2005) Level of acceptability of EULAR recommendations for the management of knee osteoarthritis by practitioners in different European countries. Ann Rheum Dis., 64 (8): 1158–1164.
7.    Asari A., Miyauchi S. (1998) Molecular weight dependent effects of Hyaluronate on the arthritic synovium. Arch. Histol. Cytol., 61(2): 125-135.
8.    Day R., Brooks P., Conaghan P.G., Petersen M. (2004) A double blind, randomized, multicenter, parallel group study of the effectiveness and tolerance of intraarticular hyaluronan in osteoarthritis of the knee.                 J. Rheumatol., 31(4): 775–782.
9.    Wobia M., Bach G., Beks P., Dickhut A., Runzheimer J., Schwieqer G. et al. (1999) The role ot elastoviscosity in the efficacy of viscosupplementaion tor osteoarthritis of the knee: A comparison of hylan G-F 20 and a lower molecular weight hyaluronan. Clin. Ther., 21: 1549-1562.
10.      Jordan K. M., Arden N. K., Doherty M., Bannwarth B., Bijlsma J. W. J., Dieppe P., Gunther K., Hauselmann H., Herrero-Beaumont G., Kaklamanis P., Lohmander S., Leeb B., Lequesne M., Mazieres B., Martin-Mola E., Pavelka K., Pendleton A., Punzi L., Serni U., Swoboda B., Verbruggen G., Zimmerman-Gorska I., Dougados M. (2003) EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann. Rheum. Dis., 62(12): 1145-1155.
11.     Arrich J., Piribauer F., Mad P., Schmid D., Klaushofer K., Müllner M. (2005) Intra-articular hyaluronic acid for the treatment of osteoarthritis of the knee: systematic review and meta-analysis. Canadian Medical Association Journal, 172(8): 1039–1043.
12.     Medina J.M., Thomas A., Denegar C.R. (2006) Knee osteoarthritis: Should your patient opt for hyaluronic acid injection? A meta-analysis of hyaluronic acid’s effects on pain, stiffness, and disability.  The journal of family practice, 55(8): 669-675.


ДОСВІД ЗАСТОСУВАННЯ ПРЕПАРАТУ ГІАЛУАЛЬ-АРТРО В ЛІКУВАННІ ХВОРИХ З ГОНАРТРОЗОМ

О.Б. Яременко, Є.Б. Корнієнко, С.Х. Тер-Вартаньян
     Резюме. Вивчена ефективність використання препарату  Гіалуаль-АРТРО  у пацієнтів з гонартрозом ІІ - ІІІ рентгенологічної стадії.  Встановлена досить висока ефективність та безпечність препарату при внутрішньосуглобовому введенні тричі в один колінний суглоб з перервою в один тиждень.  Після 1-2 ін'єкцій  достовірно знижувалася вираженість больового синдрому, покращувалася оцінка стану пацієнта лікарем, зменшувався час проходження фіксованої дистанції, знижувалася потреба хворих в НПЗП. Спостерігалася виразна тенденція до зниження індексу HAQ і покращенню функції суглобів згідно з опитувальником WOMAC. Будь-яких небажаних явищ при використанні Гіалуаль-АРТРО не відмічено.
Ключові слова: остеоартроз, гіалуронова кислота, ефективність і безпечність.

EXPERIENCE OF APPLICATION OF PREPARATION HYALUAL-ARTRO IN TREATMENT OF PATIENTS WITH OSTEOARTHRITIS OF KNEE JOINTS

O.B. Iaremenko, Y.B. Korniyenko, S.C. Ter-Vartanian
Summary. Efficiency of application of a preparation Hyalual-ARTRO for patients with osteoarthritis of knee joints ІІ - ІІІ radiological stage is studied. High enough efficiency and safety of a preparation is established at intraarticular injection three times in one knee joint with a break in one week. After 1-2 injections reliably was reduced the manifestation of painful syndrome, was improved the estimation of a condition of the patient by the doctor, time of passage of the fixed distance decreased, was reduced the need of patients in NSAIDs. Was observed distinct tendency toward reduction in the index HAQ and improvement in the function of joints according to questionnaire WOMAC. Any undesirable manifestations during the application of Gialual-artro is not noted.
Key words: osteoarthritis, hyaluronic acid, efficiency and safety.